Thuở nhỏ, Ông theo người nhà lên sống ở Lạng Sơn cho đến năm 11 tuổi.

Năm 1918, Thế Lữ về sống ở Hải Phòng.

Từ năm 1925 đến năm 1928 học thành chung ở trường Bonnal (nay là trường Ngô Quyền).

Năm 1929, sau khi đã học xong Thành chung, ông vào trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương. Đến năm 1930 thì ông bỏ học.

Năm 1932, tham gia Tự lực văn đoàn, là một cây bút chủ lực của báo Phong hóa, Ngày nay, Tinh hoa.

Năm 1937, ông bắt đầu hoạt động sân khấu, làm diễn viên, đạo diễn và đi lưu diễn tại các tỉnh miền Trung. Lúc này ông càng đêm mê có hoài bão xây dựng nền sân khấu dân tộc.

Trong giai đoạn này ngoài sáng tác thơ văn ông còn viết truyện trinh thám.

Cách mạng tháng Tám nổ ra, ông lên Việt Bắc tham gia kháng chiến: là Ủy viên thường vụ Hội Văn nghệ Việt Nam, chỉ đạo nghệ thuật Đoàn sân khấu Việt Nam . Sau đó, ông lần lượt phụ trách đoàn kịch Chiến thắng (quân đội), chỉ đạo nghệ thuật đoàn Văn công nhân dân Trung ương.

Từ 1957, ông là Hội viên Hội Nhà văn Việt nam, Chủ tịch Hội Nghệ sĩ sân khấu Việt nam cho đến khi nghỉ hưu năm 1977, ngoài công tác lãnh đạo hội ông tập trung nhiều cho công tác đạo diễn sân khấu.

Năm 1979, sau khi nghỉ hưu, Thế Lữ chuyển vào sống tại Thành phố Hồ Chí Minh và mất ở đây (3/5/1989). Con trai ông, Nguyễn Đình Nghi cũng là Nghệ sỹ Nhân dân, đạo diễn kịch nói nổi tiếng.

Thế Lữ được truy tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh về văn học nghệ thuật năm 2001.

Nhà thơ Thế Lữ sáng tác không nhiều nhưng ông được đánh giá rất cao. Ông được chọn đứng ở vị trí số một của phong trào thơ mới, với 7 bài tiêu biểu: Nhớ rừng, Tiếng trúc tuyệt với, Tiếng sáo Thiên Thai, Bên sông đưa khách, Cây đàn muôn điệu, Vẻ đẹp thoáng qua, Giây phút chạnh lòng. Trong Thi nhân Việt Nam đã nhận định: “Độ ấy Thơ mới vừa ra đời, Thế Lữ như vừng sao đột hiện ánh sáng chói khắp cả trời thơ Việt Nam. Dầu sau này danh vọng Thế Lữ có mờ đi ít nhiều nhưng người ta không thể không nhìn nhận cái công Thế Lữ đã dựng thành nền thơ mới ở xứ này… Thơ Thế Lữ về thể cách mới không chút rụt rè, mới từ số câu, số chữ, cách bỏ vần, cho đến tiết tấu âm thanh”.

Về sau, trong “Nhà văn hiện đại”, Nhà phê bình Vũ Ngọc Phan khẳng định thật chính xác về “công đầu” của Thế Lữ đối với phong trào Thơ mới: “Ông là một thi sĩ có công đầu trong việc xây dựng nền Thơ mới. Phan Khôi, Lưu Trọng Lư chỉ là những người làm cho người ta chú ý đến Thơ mới mà thôi, còn Thế Lữ mới chính là người làm cho người ta tin cậy ở tương lai của thơ mới… Tâm hồn ông thật là phức tạp. Điều chắc chắn là ông rất giàu tưởng tượng, nên về thơ cũng như về tiểu thuyết, ông đã tỏ ra một thi gia và một tiểu thuyết gia có biệt tài”.

Với những nhận xét sắc sảo trên đã một lần nữa khẳng dịnh thơ ca của nhà thơ Thế Lữ sẽ sống mãi với thời gian.

Tác phẩm chính:

Vàng và máu (truyện vừa, 1934), Mấy vần thơ (thơ, 1935), Bên đường Thiên lôi (truyện ngắn, 1936), Lê Phong phóng viên (tiểu thuyết, 1937) Mai Hương và Lê Phong (tiểu thuyết, 1937), Đòn hẹn (truyện, 1939), Gói thuốc lá (tiểu thuyết, 1940), Gió trăng ngàn (truyện, 1941), Trại Bồ Tùng Linh (truyện vừa, 1941), Thoa (truyện ngắn, 1943)...

Ngoài ra, Thế Lữ còn viết nhiều kịch bản: Cụ Đạo sư ông (1946), Đoàn biệt động (1947), Đợi chờ (1949), Tin chiến thắng Nghĩa Lộ (1952)...

Thế Lữ cũng là dịch giả của nhiều vở kịch của Sếchxpia, Gơtơ, Sinle và Pôgôđin...